Веротрексед в Мценске

Веротрексед

Пеметрексед (Pemetrexedum)

противоопухолевое средство - антиметаболит

Лиофилизат от белого до желтоватого или желтовато-зеленого цвета.

L01BA04. Пеметрексед

на один флакон:

+-----------------------------------------------+
¦Действующее вещество:                          ¦
+-----------------------------------------------¦
¦Пеметрексед динатрия       ¦110,8 мг  ¦554 мг  ¦
¦в пересчете на пеметрексед ¦100 мг    ¦500 мг  ¦
+-----------------------------------------------¦
¦Вспомогательные вещества:                      ¦
+-----------------------------------------------¦
¦Маннитол (маннит)          ¦100 мг    ¦500 мг  ¦
+---------------------------+-------------------¦
¦Натрия гидроксид*          ¦                   ¦
¦или Хлористоводородная     ¦  до рН 6,6 - 7,8  ¦
¦кислота*                   ¦                   ¦
+-----------------------------------------------¦
¦ * При необходимости для корректировки рН в    ¦
¦технологическом процессе                       ¦
+-----------------------------------------------+

- Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

- Злокачественная мезотелиома плевры

* Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата

* Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1 500/мкл, тромбоцитов <100 000/мкл)

* Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <45 мл/мин)

* Беременность, период грудного вскармливания

* Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности)

* Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки

- При нарушении функции печени

- При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения

Применение пеметрекседа противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Пеметрекссд вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточиый немелкоклеточиый рак легкого

- Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином:

Рекомендованная доза препарата Веротрексед - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 минут после введения препарата Веротрексед в первый день каждого 21-дневного цикла.

-Поддерживающая химиотерапия у больных с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии, основанной на препаратах платины. Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата Веротрексед - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

- Вторая линия терапии. Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата Веротрексед - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

Злокачественная мезотелиома плевры

- Комбинированное лечение с цисплатином:

Рекомендованная доза препарата Веротрексед - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации (см. инструкцию по медицинскому применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения препарата Веротрексед в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Веротрексед

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций. Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим пеметрексед, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, обеспечивающие суточную потребность в фолиевой кислоте. Фолиевая кислота (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа, затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.

Наблюдение

Для всех пациентов, получающих пеметрексед, рекомендуется проводить наблюдение перед каждым введением препарата по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять >/=1 500 клеток/мм3, число тромбоцитов >/=100 000 клеток/мм3, уровень общего билирубина =/<1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН), щелочной фосфатазы, аспарагиновой и аланиновой аминотрансаминаз =/<3 раз от ВГН или =/<5 раз от ВГН при наличии метастазов в печени.

Рекомендации по снижению дозы.

Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

+-------------------------------------------------------------+
¦Гематологическая токсичность     ¦Коррекция дозы (мг/м2)     ¦
+---------------------------------+---------------------------¦
¦Минимальное содержание           ¦75 % от предыдущей дозы    ¦
¦нейтрофилов <500/мкл и           ¦(пеметрексед и цисплатин)  ¦
¦минимальное содержание           ¦                           ¦
¦тромбоцитов >/=50 000/мкл        ¦                           ¦
+---------------------------------+---------------------------¦
¦Минимальное содержание           ¦75 % от предыдущей дозы    ¦
¦тромбоцитов <50 000/мкл          ¦(пеметрексед и цисплатин)  ¦
¦независимо от минимального       ¦                           ¦
¦содержания нейтрофилов           ¦                           ¦
+---------------------------------+---------------------------¦
¦Минимальное содержание           ¦50 % от предыдущей дозы    ¦
¦тромбоцитов <50 000/мкл с        ¦(пеметрексед и цисплатин)  ¦
¦кровотечением(1) независимо от   ¦                           ¦
¦минимального содержания          ¦                           ¦
¦нейтрофилов                      ¦                           ¦
+-------------------------------------------------------------+

1) Эти критерии соответствуют определению кровотечения >/=2 степени в соответствии с критериями общей токсичности Национального института рака (NCI CTC).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) >/=3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих значению перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 2.

Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

+-------------------------------------------------------------+
¦Негематологическая      ¦Доза пеметрекседа ¦Доза цисплатина  ¦
¦токсичность (1, 2)      ¦(мг/м2)           ¦(мг/м2)          ¦
+------------------------+------------------+-----------------¦
¦Любая токсичность 3 или ¦75 % от предыдущей¦75 % от          ¦
¦4 степени за исключением¦дозы              ¦предыдущей дозы  ¦
¦воспаления слизистой    ¦                  ¦                 ¦
¦оболочки                ¦                  ¦                 ¦
+------------------------+------------------+-----------------¦
¦Диарея, требующая       ¦75 % от предыдущей¦75 % от          ¦
¦госпитализации          ¦дозы              ¦предыдущей дозы  ¦
¦(независимо от степени) ¦                  ¦                 ¦
¦или диарея 3 или 4      ¦                  ¦                 ¦
¦степени                 ¦                  ¦                 ¦
+------------------------+------------------+-----------------¦
¦Воспаление слизистой    ¦50 % от предыдущей¦100% от          ¦
¦оболочки 3 или 4 степени¦дозы              ¦предыдущей дозы  ¦
+-------------------------------------------------------------+

1) - Согласно критериям NCI CTC

2) - Исключая нейротоксичность

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение необходимо отменить.

Таблица 3. Режим дозирования пеметрскседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

+-------------------------------------------------------------+
¦Степень           ¦Доза пеметрекседа    ¦Доза цисплатина     ¦
¦нейротокснчности  ¦(мг/м2)              ¦(мг/м2)             ¦
+------------------+---------------------+--------------------¦
¦ 0 - 1            ¦100 % от предыдущей  ¦100 % от предыдущей ¦
¦                  ¦дозы                 ¦дозы                ¦
+------------------+---------------------+--------------------¦
¦ 2                ¦100 % от предыдущей  ¦50 % от предыдущей  ¦
¦                  ¦дозы                 ¦дозы                ¦
+-------------------------------------------------------------+

Лечение пеметрекседом следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов >65 лет отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

Пациенты с нарушением функции почек: При показателях КК не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. Пациентам с КК менее 45 мл/мин применение пеметрекседа не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у такой категории пациентов).

Пациенты с нарушением функции печени: Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с превышением концентрации билирубина больше, чем в 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН), или превышением активности трансаминаз больше, чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или больше, чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Методы применения и принцип действия:

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

1. В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида.

2. Для препарата дозировкой 100 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (100 мг активного вещества) растворяют в 4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл.

Для препарата дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг активного вещества) растворяют в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.

3. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида.

4. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.

5. Раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 часов при условии хранения при температуре 2-8 град.С, так как пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антибактериальных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочные эффекты. наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1000 и <1/100), редко (>/=1/10 000 и <1/1 000).

- Со стороны системы кроветворения:

очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия;

часто - тромбоцитопения.

- Со стороны органов пищеварения:

очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея;

часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), запор, боли в животе.

- Со стороны кожи и кожных придатков:

очень часто - сыпь/шелушение;

часто - кожный зуд, алопеция, мультиформная эритема.

- Со стороны периферической нервной системы:

часто - сенсорная или моторная нейропатия.

- Со стороны мочевыделительной системы:

часто - повышение концентрации сывороточного креатинина.

- Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто - суправентрикулярная аритмия.

- Прочие:

очень часто - повышенная утомляемость;

часто - лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения, аллергические реакции.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1 000 и <1/100), редко (>/=1/10 000 и <1/1 000).

- Со стороны системы кроветворения:

очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

- Со стороны органов пищеварения:

очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор;

часто - диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и ACT;

нечасто - повышение активности гаммаглютамилтрансферазы (ГГТ).

- Со стороны кожи и кожных придатков:

очень часто - алопеция;

часто - сыпь/шелушение.

- Со стороны периферической нервной системы:

часто - сенсорная нейропатия, нарушение вкуса;

нечасто - моторная нейропатия.

- Со стороны мочевыделительной системы:

очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина;

часто - снижение клиренса креатинина, почечная недостаточность.

- Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто - аритмия.

- Со стороны органов дыхания:

нечасто - боли в грудной клетке.

- Прочие:

очень часто - повышенная утомляемость;

часто - присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой

линии (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный

немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1 000 и <1/100), редко (>/=1/10 000 и <1/1 000).

- Со стороны системы кроветворения:

очень часто - анемия,

часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

- Со стороны органов пищеварения:

очень часто - тошнота, анорексия;

часто -- рвота, воспаление слизистых оболочек/стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и ACT.

- Со стороны кожи и кожных придатков:

часто - сыпь/шелушение, алопеция, кожный зуд;

нечасто - мультиформная эритема.

- Со стороны периферической нервной системы:

часто - сенсорная и моторная нейропатия.

- Со стороны мочевыделительной системы:

часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность.

- Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто - суправентрикулярная аритмия.

- Прочие:

очень часто - повышенная утомляемость;

часто - отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение;

нечасто - аллергические реакции, тромбоэмболия легочной артерии.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1 000 и <1/100), редко (>/=1/10 000 и <1/1 000).

- Со стороны системы кроветворения:

очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

- Со стороны органов пищеварения:

очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор;

часто - диспепсия, повышение активности АЛТ, ACT и ГГТ.

- Со стороны кожи и кожных придатков:

очень часто - сыпь, алопеция.

- Со стороны периферической нервной системы:

очень часто - сенсорная нейропатия;

часто - нарушение вкуса;

нечасто - моторная нейропатия.

- Со стороны мочевыделительной системы:

очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клиренса креатинина;

часто - почечная недостаточность.

- Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто - аритмия.

- Со стороны органов дыхания:

часто - боли в грудной клетке.

- Прочие:

очень часто - повышенная утомляемость;

часто - конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в других клинических исследованиях:

Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.

Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита. В редких случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжелой степени. При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в том числе кишечные и ректальные кровотечения, иногда с летальным исходом, перфорация стенки кишечника, некроз кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто). По результатам клинических исследований приблизительно у 1 % пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Постмаркетинговые данные:

Нечасто - отеки, ишемия конечностей, в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко - у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития иммуно-опосредованной, гемолитической анемии, анафилактического шока.

Препарат Веротрексед должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять >/=1 500/мкл, тромбоцитов >/=100 000/мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3/4 степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4 степени.

Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность дерматологических реакций.

Влияние наличия выпота в серозных полостях (асцита или плеврита) на действие пеметрекседа окончательно не известно. У пациентов с выпотом в серозных полостях, находящихся в стабильном состоянии, не было отмечено различий в концентрациях пеметрекседа в плазме, вводимого в стандартной дозе или его клиренса по сравнению с пациентами без такового выпота. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования выпота перед началом лечения пеметрекседом, однако это не является обязательным условием.

Во время терапии пеметрекседом и как минимум в течение 6-ти месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучено. Однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: ожидаемые осложнения передозировки включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.

В случае подозрения на передозировку препаратом следует регулярно контролировать общий анализ крови.

Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината или фолиновой кислоты.

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед активно секретируется посредством ОАТЗ (переносчик органических анионов человека 3 типа).

Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими как аминогликозиды, "петлевые" диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками посредством канальцевой секреции (например, пробенецид) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1А2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином. Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена более 1 600 мг/сут или ацетилсалициловой кислоты более 1 300 мг/сутки) одновременно с терапией пеметрекседом даже у пациентов с нормальной функцией почек (КК >/=80 мл/мин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и усилению его побочного действия.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа, в день применения и на протяжении 2-х дней после применения пеметрекседа. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с большим периодом полувыведения (пироксикам, рофекоксиб), пациенты с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени выраженности, получающие НПВП должны прервать их применение минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение 2-х дней после введения пеметрекседа. Если требуется совместное применение НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное применение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано, и поэтому не рекомендуется (за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида).

При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами следует регулярно контролировать Международное нормализованное отношение (MHO).

Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим in vitro тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м2. Около 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы. Связывание не нарушается при выраженной почечной недостаточности. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. От 70 до 90 % препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, и период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа у больных с нормальной функцией почек.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 25 град.С.

Приготовленный раствор: при температуре от 2 до 8 град.С не более 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте.